Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.

Un pequeño huérfano a finales de 1967, se va a vivir con su querida abuela a Demopolis, un pueblo de Alabama. El niño y su abuela tienen extraños encuentros con algunas brujas por lo que deciden mudarse a un hotel de lujo en la costa. Por desgracia, llegan exactamente al mismo tiempo que la Gran Bruja que ha reunido a sus compinches de todo el planeta -que van de incógnito- para llevar a cabo sus horribles planes.